A finales del pasado siglo, algunos médicos y audiólogos como Starr, Picton, Hood y otros, empezaron a utilizar el término «neuropatía auditiva» (NA), para definir un déficit auditivo con características particulares. Para la identificación de este tipo de hipoacusias, fue de vital importancia el descubrimiento de las Otoemisiones Acústicas (OE) por el inglés David Kempf en los años 70, que se convirtieron en una importante herramienta de cribado y de diagnóstico diferencial.
A lo largo de los años, los especialistas fueron sugiriendo otras denominaciones, como «desincronía auditiva» o «pérdida auditiva neural». En la Conferencia Internacional de Como (Italia), en el año 2008, se acuñó el término «Desorden del Espectro de la Neuropatía Auditiva» (DENA), dada su heterogeneidad y sus diferentes manifestaciones, así como su naturaleza y origen multifactorial.
El origen de las neuropatías auditivas se encuentra en una desincronización neural de las vías auditivas (West et al, 2020). Por este motivo, los pacientes se caracterizan por mantener la integridad funcional de las células ciliadas y, por tanto, de la función coclear -que puede corroborarse con la presencia de otoemisiones acústicas y microfónicos cocleares-, junto con severas alteraciones en los registros de potenciales evocados, hasta el punto de que puede resultar imposible obtener registro alguno de la actividad neural evocada a nivel del VIII par y tronco cerebral.
Estos pacientes suelen presentar además hipoacusia permanente o fluctuante, de grado variable, ausencia de reflejo acústico y severas dificultades en la inteligibilidad del habla, habitualmente en discordancia con los umbrales auditivos.
El origen de las neuropatías auditivas se encuentra en una desincronización neural de las vías auditivas.
La neuropatía auditiva suele ser bilateral, aunque se han descrito también casos de neuropatía unilateral. Respecto a su prevalencia, una reciente revisión sistemática sobre su diagnóstico en niños (Gomes et al., 2023), señala que la diversidad registrada en lo relativo a la edad de diagnóstico, etiología y resultados obtenidos en pruebas subjetivas y objetivas de función auditiva, ha conducido a que la prevalencia de esta patología haya sido frecuentemente subestimada. Además, parece haber una considerable discrepancia en términos de prevalencia entre los diferentes estudios, si bien parece comúnmente aceptado un valor de aproximadamente el 10% en niños con pérdida auditiva permanente (Feim et al., 2013).
Se han definido diferentes causas que podrían justificar los resultados electroacústicos, electrofisiológicos y conductuales previamente descritos en los pacientes con neuropatía auditiva, que conducen al diagnóstico de una hipoacusia retrococlear. Se cree que estos hallazgos pueden deberse a alteraciones presinápticas o postsinápticas. Las disfunciones presinápticas parecen afectar principalmente a las Células Ciliadas Internas (CCI) y a las sinapsis Ribbon (primeros neurotransmisores en la zona activa de la sinapsis, portadores de 100 o más vesículas sinápticas). En lo que respecta a las disfunciones postsinápticas, parecen condicionar una disminución en la actividad del nervio auditivo y pueden producirse por alteraciones en las dendritas y axones de las neuronas, desmielinización de la vía auditiva o daños en las células del ganglio espiral.
La neuropatía auditiva suele ser bilateral, aunque se han descrito también casos de neuropatía unilateral.
Respecto a los factores de riesgo o etiológicos más comúnmente asociados a la neuropatía auditiva, se encuentran la hiperbilirrubinemia, algunos agentes infecciosos, enfermedades neurodegenerativas o neuropatías sensoriomotoras hereditarias, enfermedades desmielinizantes, edema o parálisis cerebral, enfermedades autoinmunes, neuropatía isquémica hipóxica en prematuros, etc. No obstante, en la clínica se han descrito también casos de causa idiopática.
Junto con todas estas posibles causas, las mutaciones genéticas parecen estar en el origen de una buena parte de las neuropatías auditivas. Actualmente, se han identificado varios genes relacionados con la neuropatía auditiva entre los que se encuentran OTOF, AIFM1, DIAPH3, OPA1 y FDXR (Human Gene Mutation Database: HGMD).
De todas estas mutaciones genéticas, una de las más estudiadas por su prevalencia e importancia es la mutación del gen OTOF, que produce una pérdida auditiva prelocutiva, con herencia autosómica recesiva. OTOF es un gen situado en el brazo corto del cromosoma 2, y codifica una proteína compuesta por 1.230 aminoácidos que se denomina otoferlina. Esta proteína se encuentra presenta en la cóclea, en el vestíbulo y también el cerebro. La otoferlina parece estar muy relacionada con la transmisión sináptica de las CCI, por lo que su disfunción ocasionaría un bloqueo en esta transmisión, así como una reducción de las neuronas del ganglio espiral. Por el contrario, las Células Ciliadas Externas (CCE), a nivel basal de la cóclea, podrían preservar su morfología. Por lo tanto, la lesión primaria de una neuropatía auditiva secundaria a una mutación en el gen OTOF se encontraría en la funcionalidad de las CCI en las zonas activas presinápticas.
Gracias a los avances experimentados en la biotecnología y la investigación genética, actualmente se ensayan numerosas terapias génicas que podrían revolucionar la medicina tal y como hoy la conocemos. Uno de estos ensayos, cuyos resultados preliminares han sido publicados recientemente, es el DB-OTO, una investigación sobre terapia génica basada en AAV (virus adeno-asociados), cuyo objetivo es tratar la neuropatía auditiva provocada por la disfunción de la otoferlina.
El ensayo partió de un centro de investigación de biotecnología norteamericano (Decibel Therapeutics), que recientemente, fue absorbido por Regeneron, una empresa líder en biotecnología aplicada a la medicina, con el compromiso de continuar con los programas de terapia génica para el tratamiento de la pérdida auditiva.
Es importante destacar la importancia de este estudio, en primer lugar, porque es el primer ensayo en humanos multicéntrico, y en segundo lugar, porque la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios aprobó la participación de nuestro país en la investigación en noviembre de 2022, a la que se sumó la del Reino Unido en enero de 2023. La compañía pretende proporcionar y publicar datos fiables de este ensayo en el primer cuarto de 2024. Hace un par de meses, la MIT Technology Review ha publicado también un caso de aplicación exitosa de esta terapia en China (Regalado y Yang, 2023).
¿En qué consiste DB-OTO?
Es una terapia génica selectiva de células, basada en virus adeno-asociados (AAV), cuyo objetivo es proporcionar audición fisiológica y duradera a pacientes con hipoacusia profunda congénita causada por mutaciones en el gen de la otoferlina. El tratamiento pretende inocular a los pacientes una copia funcional de este gen defectuoso, utilizando un virus modificado, no patogénico, que se introduce en la cóclea mediante una inyección bajo anestesia general, un procedimiento similar al utilizado para los implantes cocleares.
En esta terapia génica, el gen de la otoferlina introducido es controlado por un promotor Myo 15, que restringe la expresión de este gen a las células que habitualmente expresan la otoferlina.
La prevalencia en niños es motivo de discrepancia entre los diferentes estudios, aunque parece aceptado un valor de aproximadamente el 10% en niños con pérdida auditiva permanente.
Paralelamente se están desarrollando otros estudios de terapia génica para las hipoacusias provocadas por la disfunción en la otoferlina, todos ellos mediante virus adeno-asociados, entre los que se encuentra el OTF-GT de Sensorions y el AK-OTOF de Akouos.
En nuestro país, los centros sanitarios implicados en el estudio por el momento son el Hospital Universitario Insular Materno-Infantil de Las Palmas de Gran Canaria, el Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, y la Clínica Universidad de Navarra. A ellos se suman tres centros sanitarios de Estados Unidos, en California, Nueva York y Seattle, y dos en el Reino Unido, en Londres y Cambridge.
Los criterios de inclusión varían ligeramente entre los diferentes países, con el denominador común de pacientes que presenten mutaciones patógenas o probables patógenas en ambos alelos del gen OTOF e hipoacusia neurosensorial profunda (SNHL ≥90 dB HL), basada en mediciones conductuales y fisiológicas (PEATC) de la función del oído interno. La edad de inclusión también varía entre unos países y otros, de forma que en EEUU pretende incluirse en la muestra a niños hasta 18 años de edad, mientras que en el Reino Unido y España, los niños deben tener 24 meses de edad o menos en el momento en que el padre o tutor legal firma el formulario de consentimiento informado. Para la intervención, sin embargo, se procede de forma unificada en la primera fase, administrando una única inyección intracoclear en uno de los oídos (en el caso de que el otro oído esté implantado), otra dosis más alta en la segunda fase del experimento en el mismo oído, una vez probada la seguridad de la dosis inicial, y finalmente terapia génica en ambos oídos (siempre que sea posible), con la dosis óptima seleccionada, una vez comprobada la inocuidad de DB OTO en las dos primeras fases.
Una vez realizado el procedimiento, se estudiarán los efectos en los próximos cinco años, considerando, en primer lugar, los efectos adversos sistémicos y locales que pueden emerger con posterioridad al tratamiento, y valorando también, en segundo lugar, mediante la realización de audiometrías conductuales, los cambios que puedan registrarse en los umbrales auditivos en el oído tratado, no solo en las frecuencias de tono puro evaluadas, sino también en el umbral de conciencia del habla «Speech Awareness Treshold» (SAT), y en el umbral de recepción del habla.
Dado el interés despertado por este estudio desde sus inicios, Regeneron ha optado por publicar algunos resultados preliminares hace algo menos de dos meses. En su publicación, la empresa anuncia conclusiones positivas, seguras y eficaces en su primer paciente, un niño de menos de dos años de edad, afectado de hipoacusia profunda congénita por mutación en el gen OTOF. Según esta publicación, y como consecuencia de la primera inyección intracoclear de DB-OTO, el niño experimentó mejora en sus respuestas auditivas en la sexta semana post-tratamiento, que se registraron tanto en audiometrías conductuales como en potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC). Por otra parte, no se registraron efectos secundarios nocivos del tratamiento en la sexta semana.
Gracias a los avances experimentados en la biotecnología y la investigación genética, actualmente se ensayan numerosas terapias que podrían revolucionar la medicina tal y como hoy la conocemos.
La publicación de MIT Technology Review arroja resultados similares. Una niña de seis años de edad que reside con su familia en Dongguan, China, parece haber conseguido oír por primera vez, en palabras de su madre, después de someterse a esta terapia génica, liderada en este caso por Yilai Shu, cirujano y científico de la Fudan University de Shangai. Aparentemente, el estudio chino incluye a unos 10 niños que actualmente estarían en seguimiento. Shu presentó sus resultados con los primeros cinco niños tratados en China en el último Congreso de la European Society for Gene and Cell Therapy, celebrado en Bruselas a finales de octubre. Según sus datos, cuatro de los niños recuperaron audición en el oído tratado, y uno de ellos no lo hizo, quizá debido a una inmunidad preexistente al tipo de virus que se inoculó para transmitir nuevo ADN al organismo.
Por otra parte, Shu considera, a la vista de los resultados obtenidos, que el tratamiento puede ganar en potencia y eficacia, si bien la audición de estos niños mejoró de forma significativa (de no oír nada con intensidad inferior a 95 dB, a oír sonidos en 50-55 dB, prácticamente la intensidad de conversación).
Todo lo descrito hasta el momento en este artículo no es más que la punta del iceberg; los expertos aíslan diariamente más y más genes relacionados con la hipoacusia, los estudios genéticos se realizan con gran precisión y rapidez, y las compañías y grupos de investigación relacionados con terapias génicas y biotecnología multiplican sus esfuerzos para hacer que las terapias génicas en seres humanos se hagan realidad más pronto que tarde. Los resultados de estos primeros experimentos ya están sobre la mesa. Evidentemente, los estudios descritos en este artículo se encuentran en una fase inicial y no mostrarán resultados realmente concluyentes y extrapolables hasta el año 2030, aproximadamente. Pero las perspectivas son alentadoras; este tratamiento pionero parece mostrar sus primeros resultados positivos en casos de neuropatía auditiva con una etiología concreta, pero con toda probabilidad se realizarán en los próximos años (y de hecho ya se han iniciado), réplicas de este ensayo que tratarán de aplicar terapias génicas en otras muchas patologías de origen genético, que sin duda alguna, tendrán repercusiones sin precedentes en el ámbito de la medicina.
Referencias
BRITISH SOCIETY OF AUDIOLOGY. Recommended Procedure: Assessment and Management of Auditory Neuropathy Spectrum Disorder (ANSD) in Young Infants.British Society of Audiology Professional Guidance Group. (2019).Bathgate (UK): British Society of Audiology. From https://www.thebsa.org.uk/.
CAÑETE S, Óscar. Neuropatía auditiva, diagnóstico y manejo audiológico. Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza Cuello [online]. 2009, vol.69, n.3.
GOMES, Maria & BARBOSA, Ana & TEMPLADO, Sheila & TOMÉ, David. (2023). Early diagnosis of Auditory Neuropathy in children: a systematicreview. Rev SALUS – Revista Científica da Rede Académica das Ciências da Saúde da Lusofonia. 5.
Audióloga / Audioprotesista
CV Autor
Licenciada en Pedagogía y Máster de Logopedia.
Técnico Superior en Audiología Protésica.
Especializada en Audiología Infantil y Evaluación
de los trastornos del PAC en RV Alfa Centros Auditivos.
Docente en el Máster de Audiología de la
Universidad Europea Miguel de Cervantes.
